La mutation génétique d’une femme peut être la clé pour arrêter la maladie d’Alzheimer

Une tournure cruelle du destin génétique a amené la maladie d’Alzheimer à une famille colombienne tentaculaire. Mais grâce à une deuxième torsion, un membre du clan, une femme, a réussi à échapper aux symptômes pendant des décennies. Son évasion peut détenir la clé pour arrêter, voire prévenir, la maladie d’Alzheimer.

La version héréditaire de la maladie d’Alzheimer érode la mémoire des gens tôt, à partir de 40 ans environ. Dans cette famille et dans d’autres, une mutation d’un gène appelé préséniline 1 laisse finalement ses porteurs profondément confus et incapables de prendre soin d’eux-mêmes. Les habitants de la ville colombienne de Medellín ont un nom pour la condition: la bobera, ou «la folie».

La femme de la famille affligée qui a en quelque sorte repoussé la maladie a subi la même mutation qui garantit généralement la démence. Et son cerveau était rempli de plaques formées par une protéine collante appelée amyloïde. De nombreux scientifiques considèrent cette accumulation comme l’un des premiers signes de la maladie. Pourtant, elle est restée forte jusqu’à ses 70 ans.

Les chercheurs ont été perplexes jusqu’à ce qu’ils découvrent que la femme portait également une autre mutation génétique extrêmement rare qui semblait la protéger des effets de la première. Cette deuxième mutation, dans un autre gène lié à la maladie d’Alzheimer appelé APOE, a semblé ralentir la maladie de plusieurs décennies, explique Joseph Arboleda-Velasquez, biologiste cellulaire à la Harvard Medical School.

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«Il y avait cette idée de l’inévitabilité», dit-il. Mais la situation de la femme apporte «une perspective différente» – celle dans laquelle l’accumulation d’amyloïde ne garantit plus les problèmes. Arboleda-Velasquez et ses collègues ont rapporté les détails du cas exceptionnel de la femme le 4 novembre dans Nature Medicine, omettant le nom de la femme et son âge précis pour protéger sa vie privée.

Bien que la découverte soit basée sur une seule personne, elle indique un point faible biologique dans la maladie dégénérative qui affecte environ 5,8 millions de personnes aux États-Unis seulement. Jusqu’à présent, presque tous les essais cliniques conçus pour ralentir ou arrêter la maladie ont échoué. Ces déceptions déchirantes ont incité les scientifiques à élargir leur recherche de traitements.

Peut-être que cette femme inhabituellement résiliente en Colombie montre un moyen d’arrêter la maladie, ou du moins de la ralentir. “Pouvons-nous trouver un médicament qui fait cela aux personnes qui n’ont pas de mutation?”, Demande Arboleda-Velasquez. “Le potentiel pour cela est énorme.”

Arbre généalogique

La grande majorité des personnes atteintes d’Alzheimer ont une forme sporadique de la maladie sans aucun responsable génétique clair. Ces personnes atteignent souvent leurs 70 ou 80 ans avant l’apparition de signes de démence. Les mutations qui causent des problèmes beaucoup plus tôt, comme la mutation Paisa trouvée dans la famille colombienne, sont inhabituelles. Mais malgré leurs origines différentes et leurs calendriers différents, ces deux versions d’Alzheimer devraient progresser de manière quelque peu similaire.

Normalement, la préséniline 1 fait une protéine qui aide à hacher la protéine précurseur amyloïde longue et collante. L’un des petits morceaux résultants est appelé bêta-amyloïde. Ces petits morceaux sont éliminés du cerveau sans danger. Le gène muté de la préséniline 1 trouvé dans la famille colombienne, cependant, crée une anomalie dans le processus de hachage qui conduit à une abondance d’une version d’amyloïde qui se tricote en plaques entre les cellules du cerveau.

Cet empilement est déjà visible dans les scintigraphies cérébrales de personnes dans la vingtaine qui portent la mutation. Au milieu de la quarantaine, bon nombre de ces personnes ont du mal à se souvenir; ils développent généralement une démence à part entière à l’âge de 50 ans.

Hériter d’une seule copie de la mutation est suffisant pour entraîner un excès d’amyloïde, et finalement une démence. L’effet puissant de la mutation dans cette famille est «l’un des arguments les plus forts pour le fait que l’amyloïde joue un rôle critique» dans la maladie d’Alzheimer, explique Richard J. Hodes, immunologiste et expert en vieillissement, directeur de l’Institut national du vieillissement à Bethesda, dans le Maryland. assumant ce rôle en 1993, Hodes a contribué à fixer le cap pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer financée par les États-Unis, en allouant un soutien à des projets prometteurs, y compris des études en cours en Colombie.

La famille colombienne, forte de 5 000 membres, comprend environ 1 000 personnes porteuses de la mutation Paisa dans le gène de la préséniline 1. Leur implication dans la recherche a été inestimable. L’accès à des centaines de personnes connues pour être à haut risque de la maladie permet aux scientifiques d’étudier le développement d’Alzheimer, en particulier à ses premiers stades, et a conduit à des rapports de signes précoces d’Alzheimer, à la fois dans le cerveau et le sang. Les membres de la famille se sont donnés beaucoup de mal pour aider, «à marcher ou à prendre un vélo à l’arrêt de bus le plus proche, puis à prendre un bus pour un train, pendant plusieurs heures, pour se rendre à la clinique», explique Hodes.

Lors de la récente visite de Hodes dans la région de Medellín, un habitant lui a expliqué que la maladie n’était qu’une partie de leur vie: «Si j’ai la maladie, je sais que ma famille, mon frère et ma sœur, s’occuperont de moi. Et si je ne le fais pas, je vais m’en occuper. “

Un cerveau unique

Lorsque des chercheurs colombiens ont appris que la femme était restée forte jusqu’à ses 70 ans, ils ont organisé son voyage à Boston à l’été 2016, accompagné de membres de la famille et d’un assistant de recherche. Là-bas, le chercheur en neuro-imagerie Yakeel T. Quiroz et ses collègues ont utilisé des analyses cérébrales pour mesurer les niveaux d’amyloïde et d’autres marqueurs de la santé cérébrale, y compris une autre protéine liée à la maladie d’Alzheimer appelée tau, qui peut s’emmêler à l’intérieur des cellules nerveuses.

Ces analyses ont révélé un cerveau chargé d’amyloïde, explique Quiroz, de la Harvard Medical School. Cette femme accumulait très probablement de l’amyloïde depuis des décennies. Sur une échelle couramment utilisée pour quantifier l’amyloïde dans le cerveau, elle a obtenu 1,96, bien au-dessus du seuil de 1,2, ce qui signifie une accumulation importante d’amyloïde. Son score était, “à peu près le plus élevé que nous ayons vu chez tous ceux que nous avons scannés jusqu’à présent”, dit Quiroz.

Les analyses génétiques ont révélé que la femme avait ce qu’on appelle la mutation de Christchurch dans les deux copies de son gène APOE. D’autres tests ont suggéré que cette mutation, du nom de la ville de Nouvelle-Zélande où elle a été découverte pour la première fois, la protégeait de la maladie. Le fait que la femme avait d’énormes quantités d’amyloïde dans son cerveau, mais ne semblait pas altérée avant ses 70 ans, est “extrêmement surprenant, intéressant, provocateur et potentiellement très, très instructif”, dit Hodes.

Les scientifiques doivent faire plus de travail pour confirmer que la mutation APOE Christchurch a protégé son cerveau. Pourtant, les résultats révèlent une vérité simple, dit Hodes. “L’amyloïde en soi n’est pas nécessairement suffisante pour provoquer la démence.”

Des études en dehors de la famille colombienne montrent également clairement que l’amyloïde n’est pas toute l’histoire. D’autres acteurs cellulaires contribuent à la mort des cellules nerveuses et à la perte de mémoire qu’entraîne la maladie d’Alzheimer. Les recherches issues de nombreuses études ont montré que les enchevêtrements de tau et d’autres signes de maladie cérébrale qui obstruent les cellules nerveuses sont étroitement liés au déclin du cerveau. Cela se reflète dans les observations d’une étude portant sur 480 personnes de 60 ans et plus qui vivent autour de Rochester, Minn.

Ces personnes, dont aucune ne présentait de signes de démence, ont été choisies au hasard pour être invitées à l’étude, une sélection impartiale qui a offert aux chercheurs un aperçu de la santé du cerveau dans la population en général.

Pour découvrir quels changements cérébraux prédisent le mieux la perte de mémoire future, le neuroradiologue Clifford R. Jack Jr. de la Mayo Clinic à Rochester et ses collègues ont testé les performances de la mémoire des volontaires tout en mesurant leurs niveaux d’amyloïde et d’autres signaux cérébraux. Amyloid semblait être étroitement impliqué dans le déclin de la mémoire sur environ cinq ans – mais uniquement dans le bon contexte, a rapporté l’équipe en juin 2019 dans JAMA.

Sans l’un des deux autres marqueurs gênants – emmêlement tau ou rétrécissement du cerveau – l’amyloïde n’a pas prédit la perte de mémoire. En d’autres termes, l’amyloïde peut mettre en place le tir, mais il passe ensuite le ballon.

Étirer le décalage

“L’amyloïde dans la tête est la première étape de ce qui mènera finalement à la maladie d’Alzheimer à part entière”, dit Jack. Mais il peut s’écouler beaucoup de temps entre ce stade précoce de l’accumulation d’amyloïde et le développement des symptômes.

Parmi les membres de la famille colombienne, cet intervalle dure environ 10 à 15 ans. Il en va de même pour les personnes atteintes de la forme sporadique d’Alzheimer. Mais pour la femme décrite dans le rapport de Nature Medicine, ce décalage semblait deux fois plus long.

«Cela suggère qu’au moins il est possible de vivre avec l’amyloïde non seulement pendant 15 ans, mais pendant de nombreuses décennies», explique Paul Aisen, directeur de l’Institut de recherche thérapeutique Alzheimer de l’Université de Californie du Sud à San Diego. Vivre plus longtemps en bonne santé: “C’est très excitant.”

L’effet protecteur de la mutation de la femme semble provenir d’un changement extrêmement spécifique. Dans la variante de Christchurch, un seul point dans le gène APOE est modifié. La protéine résultante a un acide aminé sérine échangé contre de l’arginine standard.

L’échange empêche la protéine APOE de se lier à certaines protéines en pointillés de sucre appelées protéoglycanes de sulfate d’héparane, ou HSPG, des expériences sur les protéines isolées ont été révélées. Des études antérieures ont montré que les HSPG peuvent favoriser l’accumulation d’amyloïde et pousser les cellules nerveuses à produire des tau plus toxiques.

Mais pour mal se comporter, les HSPG pourraient avoir besoin de s’associer à la protéine APOE. La mutation de Christchurch aurait pu protéger le cerveau de la femme en brouillant cette relation néfaste, soupçonnent les chercheurs. Sans ce lien spécifique entre l’APOE et les HSPG, «le processus de la maladie est au point mort», explique Arboleda-Velasquez. “Cela met vraiment un blocage sur la cascade d’événements.”

Expliquer la cascade biologique normale de la protéine APOE, et comment cela change avec la mutation de Christchurch, “va permettre un développement de médicaments beaucoup plus finement ciblé”, explique Aisen, qui travaille également en tant que consultant pour Biogen, une société de biotechnologie à Cambridge, Mass. La société développe un médicament ciblant les amyloïdes appelé aducanumab et devrait demander l’approbation de la US Food and Drug Administration cette année (SN: 1/18/20, p. 8).

En tant que l’un des facteurs de risque génétiques les plus forts pour la démence, le gène APOE a longtemps été examiné comme une cible possible pour les médicaments contre la maladie d’Alzheimer. Les personnes qui portent une version du gène appelé APOE4 ont un risque plus élevé de maladie d’Alzheimer.

La version APOE2 réduit considérablement le risque, rapportent Quiroz, Arboleda-Velasquez et ses collègues dans une recherche préliminaire publiée en ligne le 2 novembre sur medRxiv.org. APOE3 apporte généralement un risque moyen d’Alzheimer, à l’exception notable de la version avec la mutation de Christchurch portée par la Colombienne.

Espoir pour le futur

Dans la population générale, la vieillesse est le plus grand facteur de risque d’Alzheimer. Comme le nombre de personnes âgées augmente, le nombre de personnes atteintes de démence le sera aussi. D’ici 2050, environ 13,8 millions de personnes aux États-Unis seront atteintes d’Alzheimer. Dans le monde, environ 50 millions de personnes souffrent de démence; Alzheimer représente la majeure partie de ces cas.

La famille colombienne continue d’aider. Un essai clinique testant un médicament conçu pour réduire l’amyloïde est en cours en Colombie. Les personnes qui ont la mutation Paisa mais qui n’ont pas montré de symptômes d’Alzheimer, ainsi que les personnes sans mutation, reçoivent le médicament. Le médicament, le crenezumab, est un anticorps censé marquer l’amyloïde pour la destruction par les cellules immunitaires. Il est développé par Roche / Genentech.

Quiroz et ses collègues prévoient également de suivre la Colombienne et d’autres membres de la famille au fil du temps, dans le cadre d’un échange de recherche entre la Fundación Universidad de Antioquia de Medellín, qui a dirigé les études sur cette famille, et le Massachusetts General Hospital de Boston.

Chaque mois, le projet, appelé COLBOS, pour la Colombie-Boston, transporte un nouveau groupe d’environ cinq participants adultes à Boston pour une évaluation approfondie, y compris des tests de pensée et de mémoire, des scintigraphies cérébrales et des mesures de l’odorat, de la forme physique et de la perception musicale. Les participants étudiés en Colombie ont à peine 9 ans.

Le projet pourrait donner un aperçu de la façon dont la maladie d’Alzheimer s’installe tôt. Mais d’une certaine manière, le déclencheur initial pourrait même ne pas avoir d’importance. Selon Arboleda-Velasquez, la cause – ou plus probablement, les causes – de la maladie d’Alzheimer pourrait finalement être de mauvaises cibles pour les médicaments.

Les personnes dont les proches souffrent d’Alzheimer, y compris la famille colombienne, ne se soucient pas nécessairement des causes de la maladie, dit Quiroz. «Ils sont plus intéressés à voir s’il y a quelque chose qui peut les aider à s’améliorer. C’est ce que les patients et les familles attendent. »