Les microbes intestinaux peuvent être essentiels pour résoudre les allergies alimentaires

Aujourd’hui, Nagler est immunologiste à l’Université de Chicago et contribue à ouvrir la voie à un domaine de recherche émergent: étudier comment les bactéries dans l’intestin peuvent être exploitées pour aider les personnes souffrant d’allergies alimentaires.

Ce n’est pas l’expérience personnelle des allergies qui a inspiré son intérêt. C’est plutôt une observation étrange qu’elle a faite en tant que doctorante dans les années 1980. Elle étudiait des souris dont le système immunitaire se détraquait et attaquait la protéine de collagène à l’intérieur de leurs articulations, provoquant une arthrite sévère. Les scientifiques pourraient relancer la maladie en administrant une dose de collagène sous la peau. Mais, curieusement, lorsque Nagler a ensuite nourri les créatures de collagène à l’aide d’un tube qui s’enfonçait dans leur estomac, cela a eu l’effet inverse: les souris se sont améliorées.

Des décennies plus tard, ce concept, appelé immunothérapie orale, est devenu un traitement des allergies alimentaires, qui affectent environ 32 millions de personnes aux États-Unis, dont environ deux écoliers par classe. Au cours des dix dernières années, certains allergologues ont commencé à traiter les patients souffrant d’allergies alimentaires avec de petites doses régulières de l’aliment incriminé (ou des produits fabriqués à partir de celui-ci) pour calmer les réponses allergiques. L’approche devrait gagner en popularité avec l’approbation en janvier d’une version standardisée – un ensemble de capsules quotidiennes pour traiter l’allergie aux arachides – par la US Food and Drug Administration.

Mais l’immunothérapie orale a des inconvénients. Le régime peut être éprouvant pour les nerfs, car il implique une consommation quotidienne de nourriture qui pourrait tuer. Cela ne fonctionne pas pour tout le monde et ne fait pas grand-chose pour réparer la maladie sous-jacente. Le succès signifie principalement gagner la capacité de manger en toute sécurité plusieurs arachides, par exemple, plutôt que de réagir à un grain de farine d’arachide.

Pour certaines familles, ce gain modeste change la vie. Pourtant, c’est précaire: les patients doivent consommer un peu de nourriture tous les jours, ou quelques fois par semaine, pour le reste de leur vie – sinon ils pourraient perdre la protection.

Nagler et plusieurs autres chercheurs travaillent donc à trouver des moyens de traiter les allergies alimentaires plus facilement et durablement. Ils ciblent ce qu’ils croient être une cause profonde – des déséquilibres dans la communauté des bactéries bénéfiques, ou microbiome, qui vit dans nos tripes – dans l’espoir de réinitialiser le système immunitaire.

La production d’un traitement à base de microbiome sera difficile, avec de nombreux détails à hacher, tels que les microbes à fournir et la meilleure façon de les administrer. Mais l’approche prend de l’ampleur. L’année dernière, l’équipe de Nagler et un autre groupe de Boston ont signalé une avancée importante: ils ont empêché les réponses allergiques sévères chez les souris sujettes aux allergies en fournissant des microbes intestinaux à des bébés humains sains et non allergiques. «Les données sont fiables et elles sont très encourageantes», explique Jaclyn Bjelac, allergologue pédiatrique de la Cleveland Clinic.

Et en mars, les scientifiques ont rapporté avoir trouvé de grandes quantités d’anticorps contre les allergènes d’arachide dans l’estomac et l’intestin des patients allergiques, soutenant davantage l’idée que le tractus gastro-intestinal est un point chaud pour la régulation et le traitement des allergies alimentaires. Déjà, les entreprises testent plusieurs stratégies.

Depuis longtemps, une personne tolère un aliment alors qu’une autre est allergique, mais comme le souligne un article qu’elle a co-écrit dans la Revue annuelle d’immunologie, Nagler est convaincue que le microbiome est essentiel.

Naissance d’une hypothèse

Quatre ans après avoir terminé ses études supérieures, Nagler a commencé à diriger un laboratoire à la Harvard Medical School. À l’époque, elle étudiait les maladies inflammatoires de l’intestin, pas les allergies alimentaires. Mais comme la recherche dans les années 1990 a montré que la maladie inflammatoire de l’intestin était principalement causée par des réactions immunitaires contre les bactéries intestinales, elle a tourné son attention vers le microbiome.

Puis, en 2000, elle est tombée sur une publication intrigante. Il a décrit un modèle de souris pour l’allergie aux arachides qui imite les principaux symptômes ressentis par les gens. Les souris se grattent sans relâche. Leurs yeux et leurs bouches se gonflent. Certains ont du mal à respirer – une réaction allergique potentiellement mortelle appelée anaphylaxie.

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Tout cela se produit après que les chercheurs ont nourri la poudre d’arachide de souris. « Cela a attiré mon attention », dit Nagler. Cela allait à l’encontre de ses découvertes antérieures avec les souris arthritiques, où l’alimentation en collagène calmait la réaction immunitaire. Pourquoi la différence?

Les souris allergiques aux arachides, un autre rapport a montré, avaient un problème génétique qui endommage un récepteur appelé TLR4 qui se trouve dans les membranes des cellules immunitaires et reconnaît les microbes. Il semblait que les souris allergiques aux arachides n’avaient pas la diaphonie normale qui a lieu entre les microbes intestinaux et les cellules immunitaires.

« Ce fut mon moment d’ampoule », dit Nagler. Peut-être que les billions de microbes qui vivent en nous suppriment les réponses immunitaires aux aliments en stimulant le récepteur TLR4. Et peut-être que des perturbations dans ce microbiome grouillant modifient la suppression et provoquent une augmentation des allergies.

L’idée correspond aux tendances historiques. Au fur et à mesure que les sociétés se modernisaient, les gens s’installaient dans les zones urbaines, avaient plus de bébés par césarienne, prenaient plus d’antibiotiques et mangeaient plus d’aliments transformés et à faible teneur en fibres – tous secouant les microbiomes. Le calendrier de ces changements de style de vie est parallèle à l’augmentation observée des aliments et d’autres types d’allergies, dont la forte augmentation sur une génération indique une cause environnementale.

En 2004, Nagler et ses collègues ont publié un rapport montrant que les arachides ne provoquaient l’anaphylaxie que chez les souris avec un récepteur TLR4 muté, et non dans des souches génétiquement apparentées avec un TLR4 normal. La différence a disparu lorsque les scientifiques ont anéanti des populations de bactéries intestinales avec des antibiotiques. Ensuite, même des souris normales sont devenues sensibles aux allergies alimentaires, ce qui implique que les bactéries sont au cœur de la protection.

Le laboratoire de Nagler travaille depuis lors pour identifier les bactéries utiles et pour comprendre comment elles régulent les réponses allergiques.

Les premiers effets

Dans son travail, l’équipe de Nagler s’est concentrée sur les Clostridia et les Bacteroides, deux grands groupes de bactéries dans l’intestin humain. Travaillant avec des souris élevées dans un environnement exempt de germes et donc sans aucun microbiome, l’équipe a constaté que Clostridia, mais pas Bacteroides, empêchait les réactions allergiques alimentaires lorsqu’il était introduit dans les entrailles des souris grinçantes.

Il existe une explication potentielle: les souris colonisées par la bactérie Clostridia avaient plus de cellules T régulatrices, un type de cellule qui atténue les réponses immunitaires. Les souris Clostridia ont également produit davantage d’une molécule appelée IL-22 qui renforce la muqueuse intestinale. Une nouvelle théorie a commencé à émerger: s’il manque des microbes protecteurs, la barrière intestinale s’affaiblit, permettant aux protéines alimentaires de s’infiltrer dans la circulation sanguine et de déclencher potentiellement des réponses allergiques.

Ce raisonnement concorde bien avec l’observation curieuse que les principaux allergènes alimentaires (certaines protéines présentes dans le lait, les œufs, les arachides, les noix, le soja, le blé, le poisson et les crustacés) ont peu de ressemblance biochimique les uns avec les autres. Ce qu’ils ont en commun, c’est la capacité de rester intacte dans le tube digestif, qui brise normalement les aliments en petits morceaux que le corps absorbe comme nutriments. « Cela semble être ce qui fait de l’arachide le champion — sa capacité à résister à la dégradation dans l’intestin », dit Nagler.

Des études ont encore renforcé le lien entre les bactéries intestinales et les allergies alimentaires et suggèrent que l’impact du microbiome survient tôt dans la vie. En analysant les excréments de bébés en bonne santé et ceux souffrant d’allergies aux œufs ou au lait, les chercheurs ont montré que les nourrissons allergiques et non allergiques avaient différentes communautés de bactéries intestinales.

Une autre étude a suivi 226 enfants allergiques au lait de la petite enfance à 8 ans. Les scientifiques ont constaté que certaines bactéries, dont Clostridia, étaient enrichies dans des échantillons de selles de nourrissons de 3 à 6 mois qui ont finalement dépassé leur allergie, par rapport à ceux qui sont restés allergique. Les scientifiques n’ont pas vu la même différence entre ces groupes chez les bébés plus âgés, ce qui suggère que les microbes protecteurs des allergies ne peuvent agir que tôt dans la vie.

«Tout cela pointe vers le concept d’une fenêtre d’opportunité en termes de prévention», explique Supinda Bunyavanich, responsable de l’étude, allergologue pédiatrique à la Icahn School of Medicine du Mont Sinaï à New York.

Preuve causale

Dès la naissance, nos systèmes immunitaires apprennent des choix de vie ou de mort. Ils apprennent à tuer les germes, les tumeurs et les cellules mourantes. Bien d’autres choses dans leur environnement, ils doivent apprendre à rester seuls – les fibres nerveuses, les tissus osseux, les protéines du lait et les biscuits consommés au moment de la collation. Des études sur la souris publiées en 2019 par le laboratoire de Nagler et une autre équipe soutiennent de manière convaincante que les microbes intestinaux cultivent cette prise de décision immunitaire critique.

Dans l’une des études, Nagler et ses collègues ont collecté des bactéries intestinales dans les fèces de bébés sains et allergiques au lait et ont placé ces collections de microbes dans les voies digestives de souris sans germes. Ils ont découvert que les bactéries intestinales des bébés en bonne santé protégeaient les souris contre les réactions allergiques au lait, contrairement aux microbes des nourrissons allergiques.

À l’aide de techniques mathématiques et informatiques pour analyser les résultats, l’équipe a identifié des souches bactériennes présentes chez des bébés en bonne santé mais pas allergiques. Ils ont également examiné l’activité des gènes dans les cellules tapissant les intestins – certains modèles de gènes sont caractéristiques d’une barrière intestinale saine – et ont recherché des microbes dont la présence était corrélée à une barrière saine.

Une espèce de Clostridia, Anaerostipes caccae, est sortie des deux analyses. Lorsque les scientifiques ont transféré A. caccae seul dans des souris exemptes de germes, il a semblé imiter la protection conférée par un microbiome complet et sain.

L’autre équipe, dirigée par Rima Rachid et Talal Chatila au Boston Children Hospital, a adopté une approche similaire en utilisant des souris hyperallergiques, constatant que la seule espèce Subdoligranulum variabile et un ensemble d’espèces de Clostridia empêchaient les réponses allergiques. Les lymphocytes T régulateurs ont joué un rôle clé dans la réponse et ont été stimulés par les microbes.

Ces études et d’autres montrent clairement que le microbiome est important pour prévenir les allergies alimentaires et induire la tolérance, explique Carina Venter, diététicienne de recherche à l’Université du Colorado à Denver, qui étudie les liens entre l’alimentation maternelle pendant la grossesse, les microbiomes des nourrissons et le risque d’eczéma et les allergies. Mais, dit-elle, « à quoi devrait ressembler ce microbiome en termes de diversité et de souches spécifiques, nous ne savons tout simplement pas. »

Essais et questions

Les nombreuses inconnues laissent un dilemme aux chercheurs dans l’espoir de développer de meilleurs traitements pour les allergies alimentaires: est-il préférable de fournir un microbiome complet et sain, ou de reconstituer seulement quelques microbes utiles? «Je me gratte la tête tous les jours en y réfléchissant», explique Rachid.

Elle dirige une étude clinique pour tester la première possibilité. Dans ce petit essai, les adultes allergiques aux arachides avaleront des comprimés contenant une liste complète de bactéries intestinales de donneurs sains présélectionnés pour leur sécurité par la banque de selles à but non lucratif OpenBiome. L’approche, connue sous le nom de transplantation fécale, n’est pas approuvée par la FDA mais est de plus en plus utilisée pour traiter les troubles intestinaux graves dans le but de réparer les microbiomes malades en perfusant des microbiomes sains et équilibrés.

D’autres essais sont également en cours. En utilisant les souches protectrices identifiées par l’équipe de Boston, Pareto Bio de La Jolla, en Californie, développe un produit microbien vivant pour traiter les allergies alimentaires. Une autre société, Vedanta Biosciences de Cambridge, Massachusetts, développe une capsule probiotique qui contient un mélange de souches de Clostridia sélectionnées pour leur capacité à induire des lymphocytes T régulateurs. Vedanta teste les capsules comme complément à l’immunothérapie orale chez les adultes allergiques aux arachides.

Une troisième société, Prota Therapeutics de Melbourne, en Australie, commercialise une stratégie similaire combinant l’immunothérapie orale aux arachides avec un probiotique – dans leur cas, une souche de Lactobacillus couramment prescrite pour les problèmes gastro-intestinaux.

L’administration de microbiomes entiers de donneurs n’est pas sans risque: quatre patients ont été hospitalisés, et un est décédé, d’infections graves liées à des transplantations de selles. Certains chercheurs pensent donc qu’il serait préférable d’utiliser des espèces définies avec précision. Bien que cela risque d’affaiblir l’avantage, « vous êtes moins susceptible de provoquer des problèmes imprévus », explique Wayne Shreffler, qui dirige le centre d’allergie alimentaire du Massachusetts General Hospital à Boston et dirige l’étude Vedanta.

Mais il y a un défi partagé par toutes les approches de modulation du microbiome: établir de nouveaux microbes quand quelqu’un a déjà un microbiome en place, même malsain. Traditionnellement, les patients reçoivent des antibiotiques pour aider les nouvelles bactéries à prendre pied. Mais il y a peut-être une autre façon. Une start-up que Nagler a cofondée avec l’ingénieur biomoléculaire de l’Université de Chicago Jeff Hubbell — ClostraBio — développe une thérapie qui combine des bactéries vivantes avec un métabolite microbien clé, le butyrate.

Le produit chimique est connu pour améliorer la fonction de barrière intestinale et peut également avoir des effets antimicrobiens, ce qui pourrait aider à créer une niche pour les microbes ajoutés. ClostraBio prévoit de lancer son premier essai humain d’ici 2021, dit Nagler.

Au cours des prochaines années, les chercheurs en apprendront davantage sur l’exploitation du microbiome pour lutter contre les allergies alimentaires. Ce ne sera pas facile. Génétique, alimentation, expositions environnementales: Tous influencent le risque d’allergie. «C’est un gros casse-tête», explique Bunyavanich. Le microbiome n’en est qu’un élément, mais elle, Nagler et d’autres parient qu’il se révélera être un gros morceau.

Cet article est initialement paru dans Knowable Magazine, une entreprise journalistique indépendante des revues annuelles. Enregistrez-vous pour recevoir le bulletin d’informations.